Введение
Анализ отечественной и зарубежной литературы дает основание считать, что существующие методы лечения хронического болевого синдрома (ХБС) у онкологических больных не в полной мере удовлетворяют современным требованиям, предъявляемым к безопасности и комфортности анальгезии. Около 15–20 % онкологических пациентов с сильным болевым синдромом при назначении им опиоидных анальгетиков не достигают приемлемого уровня обезболивания, даже при ротации препаратов и/или дополнительном использовании ко-анальгетиков и адъювантов . Следовательно, актуальным является поиск способов воздействия на пути проведения ноцицептивной информации, отличных от таких широко применяемых, как активация опиоидных рецепторов, ингибирование циклооксигеназы и обратного захвата норадреналина и серотонина. Одним из весьма значимых механизмов воздействия на боль является блокада ионотропных рецепторов глутамата, селективно связывающих N-метил-D-аспартат (NMDA-рецепторы). В настоящее время блокаторы NMDA-рецепторов по ряду объективных причин не получили широкого распространения для терапии ХБС в России. Некоторые лекарственные средства, обладающие этим свойством, в частности метадон, относятся к препаратам, оборот которых в РФ запрещен. Другой препарат — кетамин — является средством для неингаляционного наркоза и предназначен для интраоперационного использования, его применение у ослабленных онкологических пациентов сопровождается частыми тяжелыми побочными эффектами (мышечной ригидностью, психозами, галлюцинациями и др.), что требует мониторинга витальных функций в условиях стационара . Закись азота также является блокатором NMDA‑рецепторов, но для достижения обезболивающего эффекта пациента надо ввести в начальную стадию наркоза.
Инертный газ ксенон имеет свойства блокатора NMDA-рецепторов, используется в качестве ингаляционного анестетика, зарегистрирован и разрешен для клинического применения в России с 1999 г. . В отличие от закиси азота, он проявляет свои анальгетические свойства в субгипнотических дозах, при этом характеризуется минимальным влиянием на различные органы и системы . В последние годы ксенон активно используется в различных областях медицины (кардиологии, стоматологии, наркологии, спортивной медицине, реабилитации, неврологии и др.), тем не менее его возможности в лечении хронической боли онкологического генеза изучены недостаточно .
Применение ксенона в высоких (анестезиологических) концентрациях (70–75 %) с целью терапии хронической боли нецелесообразно и небезопасно в условиях отделения паллиативной помощи и дневного стационара. Следовательно, было решено выбрать для этой цели соотношение газов кислород + ксенон как 50/50 %.
Представленное в статье исследование является завершающим этапом научно-исследовательской работы «Организация и проведение клинических исследований лекарственного препарата на основе смеси инертных газов с кислородом для терапии хронического болевого синдрома у онкологических больных», выполненной по государственному контракту.
Цель исследования — оценить эффективность и безопасность применения ингаляционной 50%-й смеси двух газов (ксенона и кислорода) общим объемом 4 л у пациентов с хроническим болевым синдромом средней и тяжелой степени выраженности, обусловленным злокачественным новообразованием.
Литература
Reddy A., Yennurajalingam S., et al. Frequency, outcome, and predictors of success within 6 weeks of an opioid rotation among outpatients with cancer receiving strong opioids. Oncologist. 2013; 18: 212–220. DOI: 10.1634/theoncologist.2012-0269
Corli O., Roberto A., Corsi N., Galli F., Pizzuto M. Opioid switching and variability in response in pain cancer patients. Supportive Care Cancer. 2019; 27(6): 2321–2327. DOI: 10.1007/s00520-018-4485-6
Schuster M., Bayer O., Heid F., Laufenberg-Feldmann R. Opioid Rotation in Cancer Pain Treatment. Deutsches Aerzteblatt Int. 2018; 115(9): 135–142. DOI: 10.3238/arztebl.2018.0135
Fallon M.T., Wilcock A., Kelly C.A. Oral Ketamine vs Placebo in Patients with Cancer-Related Neuropathic Pain. JAMA Oncology. 2018; 4(6): 870–872. DOI: 10.1001/jamaoncol.2018.0131
Brockett-Walker C. The Use of Ketamine as an Adjunct to Treating Opioid Refractory Cancer-Related Pain in the Emergency Department. Adv Emerg Nurs J. 2019; 41(2): 101–106. DOI: 10.1097/tme.0000000000000244
Буров Н.Е., Николаев Л.Л., Потапов В.Н., Козлов С.М., Коробов А.В., Потапов С.В. Технические, экономические и анестезиологические основы рециклинга медицинского ксенона. Клиническая анестезиология и реаниматология. 2008; 5(3): 32–9.
Кукушкин М.Л. и др. Обезболивающее действие ксенона у крыс на модели воспалительной боли. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2016; 161(10): 445–447.
Holsträter T.F., Georgieff M., Föhr K.J., et al. Intranasal application of xenon reduces opioid requirement and postoperative pain in patients undergoing major abdominal surgery: a randomized controlled trial. Anesthesiology. 2011; 115(2): 398–407. DOI: 10.1097/ALN.0b013e318225cee5
Winkler D.A., Thornton A., Farjot G., Katz I. The diverse biological properties of the chemically inert noble gases. Pharmacology Therapeutics. 2016; 160: 44–64. DOI: 10.1016/j.pharmthera.2016.02.002
Arola O., Saraste A., Laitio R., et al. Inhaled Xenon Attenuates Myocardial Damage in Comatose Survivors of Out-of-Hospital Cardiac Arrest: The Xe-Hypotheca Trial. J Am Coll Cardiol. 2017; 70(21): 2652–2660. DOI: 10.1016/j.jacc.2017.09.1088
Weber N.C., Frässdorf J., Ratajczak C., et al. Xenon induces late cardiac preconditioning in vivo: a role forcyclooxygenase 2? Anesthesia Analgesia. 2008; 107(6): 1807–13. DOI: 10.1213/ane.Ob013e31818874bf
Mio Y., Shim Y.H., Richards E., Bosnjak Z.J., Pagel P.S., Bienengraeber M. Xenon preconditioning: the role of prosurvival signaling, mitochondrial permeability transition and bioenergetics in rats. Anesthesia Analgesia. 2009; 108(3): 858–66. DOI: 10.1213/ane.0b013e318192a520
Обсуждение
В паллиативной медицине, особенно в онкологии, обеспечение пациенту приемлемого уровня обезболивания является одной из основных и трудноразрешимых задач. Появление препаратов с особенными свойствами, отличными от других анальгетиков механизмами действия, расширяет возможности врачей в достижении полноценного контроля боли.
Результаты настоящего исследования продемонстрировали эффективность газовой смеси кислород + ксенон 50/50 % при лечении болевого синдрома у пациентов онкологического профиля. У большинства пациентов, получивших сеансы ксенонотерапии, был достигнут хороший анальгетический эффект, который длился в течение двух недель после окончания последней ингаляции (визит 9). Это подтверждается анализом данных первичной конечной точки — средневзвешенного значения НОШ по итогам проведения всех процедур. Медиана (МКД) снижения интенсивности болевого синдрома по НОШ через 30 мин после процедуры у пациентов группы исследования составила –19,00 мм (от –24,5 до 13,25), соответственно, у пациентов из группы плацебо — –4,00 мм (от –6,00 до 2,00). Выявлены статистически значимые различия (p < 0,001) между группами (см. табл. 3), которые свидетельствуют о превосходящей анальгетической эффективности газовой смеси кислород + ксенон 50/50 % над плацебо.
В качестве вторичной конечной точки рассматривались усредненные показатели оценки интенсивности боли по НОШ в конце периода лечения в сравнении с началом лечения. Если до начала курса ингаляционной терапии выраженность болевого синдрома у пациентов обеих групп была сопоставима, то после ее окончания наблюдалось снижение интенсивности болевого синдрома по отношению к исходному значению. Однако достоверное снижение интенсивности боли отмечалось только в группе, получавшей газовую смесь кислород + ксенон 50/50 %, в то время как в группе плацебо снижение было недостоверным.
Анализ распределения пациентов по степени снижения интенсивности боли в ответ на лечение показал, что около 2/3 пациентов (69 %) группы исследования отметили снижение интенсивности болевого синдрома на 20 % и более, что расценивалось как положительный ответ на лечение. В контрольной группе процент ответивших на лечение составил лишь 13,3 %. Более половины пациентов из группы исследования (56,3 %) и только 1 пациент из контрольной группы указали, что снижение интенсивности боли составило более 30 %, что расценивается как клинически значимое уменьшение боли. У 18 пациентов (28 %) в группе исследования отмечено высокозначимое уменьшение боли (снижение интенсивности боли на 50 % и более), что является доказательством высокой эффективности терапии боли газовой смесью кислород + ксенон 50/50 %.
Исследование динамики суточных доз дополнительно принимаемых анальгетиков выявило достоверное снижение доз трамадола и НПВП в группе исследования, что также подтверждает хороший анальгетический эффект курсового приема ингаляций газовой смесью кислород + ксенон 50/50 % в качестве метода терапии ХБС в онкологии.
Следует отметить, что уменьшение дозы опиоидных анальгетиков не было целью исследования, мы стремились достичь снижения интенсивности боли и обеспечения хорошего качества жизни. Нужно подчеркнуть, что при сильных болевых синдромах, когда пациенты получали морфин, ТТС фентанила, анальгетическое действие ксенона было непродолжительным и выражено слабее. Вероятно, в дальнейшем следует продолжить исследование в направлении выработки новых схем и методик ингаляций ксеноном у пациентов с тяжелым ХБС, получающих высокие дозы сильных опиоидов.
Переносимость терапии следует признать хорошей. Низкое число НЯ (всего 8 случаев у 7 пациентов ) и отсутствие СНЯ можно объяснить правильной предварительной подготовкой. Пациентам запрещали принимать пищу за 4 ч и пить газированные напитки за 30 мин до ингаляции, после сеанса терапии пациентам разрешалось лежать на кушетке 20–30 мин. Хорошие показатели эффективности и минимальное число НЯ отразились высоким числом положительных ответов (97 %) по удовлетворенности лечением в группе, получавшей газовую смесь кислород + ксенон 50/50 %.
