Физиологическая роль и механизмы действия ДГЭА
Физиологическая роль ДГЭА определена не полностью. ДГЭА является субстратом для синтеза андростендиона и тестостерона, которые в адре- нархе способствуют развитию лобкового и подмышечного оволосения. Однако имеются свидетельства о том, что ДГЭА обладает способностью оказывать влияние на ЦНС, включая улучшение памяти и способности к обучению, снижение депрессии и улучшение настроения . Установлено, что нервная ткань захватывает ДГЭА лучше, чем другие ткани, и поскольку головной мозг характеризуется высокой метаболической активностью, а процессы транскрипции в нем превышают таковые в других тканях, высказывается предположение об участии ДГЭА в процессах транскрипции . Кроме этого, существует возможность синтеза ДГЭА в головном мозге de novo, ввиду чего ДГЭА и другие метаболиты этого стероида были названы нейростероидами, осуществляющими несколько жизненных нейрофизиологических функций, включая регулирование нейронной возбудимости
Так, при пероральном приеме ДГЭА в дозе 500 мг в исследовании, проведенном на здоровых добровольцах, было отмечено существенное увеличение быстрого движения глазных яблок во время сна, принимая во внимание, что все другие характеристики сна остались неизменными. Спектральный анализ отобранных электроэнцефалограмм подтвердил отмеченные изменения
В литературе имеются данные о влиянии ДГЭА на иммунную систему. Показано, что введение ДГЭА увеличивает как цитотоксичность NK-кле- ток in vitro , так и их количество . Учитывая увеличение секреции интерлейкина-2 активизированными Т-лимфоцитами, которое было продемонстрировано у мышей, можно высказать предположение о иммуномодулирующем эффекте ДГЭА , хотя заместительная терапия ДГЭА у людей не оказала влияния на иммунную реакцию в ответ на вакцинацию против гриппа .
В литературе продолжает дискутироваться вопрос о диапазоне предполагаемых действий ДГЭА: влияние на функции ЦНС, сердечно-сосудистую и иммунную системы, антиканцерогенный эффект, снижение массы тела, профилактику остеопороза и т. д. .
Многочисленные исследования на животных подтвердили многие из возможных действий ДГЭА. Так, прием ДГЭА давал протективный эффект у лабораторных животных по отношению к раку молочных желез, легких, толстого кишечника, печени, кожи и лимфатической ткани. Заместительная терапия с помощью ДГЭА позволила снизить частоту возникновения рака молочной железы на 73% в опыте на крысах, подвергаемых канцерогенному воздействию . Также в исследованиях на животных ДГЭА оказался способным давать противоположный по отношению к глюкокортикоидам эффект, противодействуя нейротоксичности кортикостерона в гиппокампе . К сожалению, исследования ДГЭА не у приматов имеют ограниченную ценность: у других животных отсутствует повышение уровней ДГЭА-С в адренархе и возрастное снижение циркулирующих уровней этого стероида.
Проведенные исследования позволяют рассматривать несколько механизмов, через которые ДГЭА оказывает свое действие: а) неконкурентное ингибирование глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы ; б) регуляция деятельности ферментов или биорегуляторных факторов и их рецепторов (например, эноил-СоА-гидратазы, карбомилфосфат- синтетазы, глицерол-3-фосфатдегидрогеназы, Т- клеточный рецептор к IgD, цитокины ; в) регуляция экспрессии генов (например, цитохрома Р- 450s, NADPH-цитохром P-450-редуктазы, ацил- СоА-оксидазы) ; г) антагонистическое действие к рецептору гамма-аминомасляной кислоты и агонистическое — к NMDA-рецептору в ЦНС . Однако до настоящего времени специфический рецептор ДГЭА не идентифицирован; не определено, действует ли ДГЭА на поверхности клетки или внутриклеточно. Кроме того, ДГЭА модулирует сигналы клеточной MAP-киназы, не зависящие от пострецепторных путей половых стероидов . Эти наблюдения показывают, что ДГЭА может иметь прямое действие, которое отличается от эффектов других стероидов.
Лечение СПКЯ
Лечение СПКЯ зависит от фенотипа, направлено на оказание паллиативной помощи, нормализацию обмена веществ и менструального цикла. Комплекс лечения подбирается совместно врачами гинекологом и эндокринологом, а успех во многом зависит от соблюдения пациенткой рекомендаций, рационального питания (диеты) и ведения здорового образа жизни.
Коррекция нарушений липидного обмена при СПКЯ с применением метформина, гиполипидемических препаратов и витаминов показана всем пациенткам (в т.ч. не страдающим избыточной массой тела) для лечения бесплодия и эффективна практически в 90% случаев, даже когда не помогло консервативное и хирургическое лечение.
Комбинированные оральные контрацептивы (КОКи) при СПКЯ
При поликистозе яичников можно и нужно пить комбинированные оральные контрацептивы (КОКи). Более того, если вы их не пьете и пока не планируете беременность, скорее всего врач назначит КОК для лечения СПКЯ, поскольку КОКи позволяют контролировать цикличность менструального цикла и являются профилактикой гиперплазии эндометрия. Обычно применяется КОК с антиандрогенным действием, таким образом, пациентка получает еще и лечение клинических проявлений гиперандрогении (гирсутизма, облысения, акне).
Основное беспокойство вызывает связь между приемом КОК и развитием венозных тромбозов, а женщины с СПКЯ и избыточным весом подвергаются повышенному риску тромбоэмболических осложнений. Однако абсолютный риск такого осложнения остается достаточно низким.
Записаться на прием к гинекологу можно по телефонам: +7 (812) 323-07-49 и +7 (921) 932-14-79
Биология, синтез и метаболизм дегидроэпиандростерона
Дегидроэпиандростерон (ДГЭА) — один из важных андрогенов, синтезируемых корой надпочечников из 17-гидроксипрегненолона. В сетчатой зоне коры надпочечников при участии ферментов 17, 20-десмолазы и 17-а-гидроксилазы происходит последовательное превращение холестерина через 17- гидроксипрегненолон (17-ОН-прегненолон) в ДГЭА. Доказано, что надпочечники принимают основное участие в синтезе ДГЭА (70%) и его менее активного метаболита — дегидроэпиандростерона сульфата (ДГЭА-С) (85%). Только 10% ДГЭА синтезируется в половых железах . Имеются данные об образовании ДГЭА в ЦНС, где в астроцитах и нейронах обнаружены ферментные системы (Р450с17), осуществляющие синтез ДГЭА из прегненолона .
ДГЭА-С синтезируется в основном в виде сложного эфира сульфата из сложного эфира сульфата холестерина. ДГЭА-С подвергается гидролизу, тем самым поддерживая постоянный уровень ДГЭА в плазме крови. Основное количество ДГЭА-С ката- болизируется, 10% стероида выводится с мочой и совсем небольшая часть — через кишечник . ДГЭА-С секретируется со скоростью 10—20 мг/сут (35—70 мкмоль/сут) у мужчин и 3,5—10 мг/сут (12—35 мкмоль/сут) у женщин, причем без циркадного ритма. ДГЭА секретируется со скоростью, составляющей соответственно 1/4 и 1/2 от скорости секреции ДГЭА-С у мужчин и женщин. Синтезируемый с более низкой скоростью, чем ДГЭА-С, ДГЭА обладает более коротким периодом полураспада. ДГЭА, как и кортизол, имеет циркадный ритм секреции с максимальным уровнем в утренние часы. В течение менструального цикла значительных изменений его уровня не выявлено . Поскольку метаболический клиренс ДГЭА очень высокий, его концентрация в циркулирующей крови приблизительно в 300 раз ниже уровня ДГЭА-С. ДГЭА и ДГЭА-С не связываются с белком, связывающим половые стероиды, и, следовательно, его концентрация не влияет на уровень этих гормонов. Однако ДГЭА-С связывается с альбумином сыворотки крови . Из-за достаточно высокой концентрации ДГЭА-С в крови, длительного периода его полураспада и высокой стабильности, а также того факта, что его источником в основном являются надпочечники, определение концентрации ДГЭА-С представляет большую диагностическую значимость, чем ДГЭА или 17-кетостероидов.
ДГЭА и ДГЭА-С катаболизируются в андрогены: андростендиол, тестостерон и дигидротестостерон. Вклад надпочечников в синтез андрогенов приближается к 40—45%, в то время как надпочечниками синтезируется лишь 15—25% от общего пула тестостерона. Существует мнение, согласно которому на долю надпочечниковых андрогенов в общей концентрации андрогенов плазмы приходится почти 95% ДГЭА-С, 90% ДГЭА, около 30% андростендиона и только 5% тестостерона .
Эмбриональные надпочечники синтезируют существенные количества ДГЭА, но производство этого стероида снижается после рождения. Начало адренархе (между 6-м и 8-м годом) характеризуется повышением биосинтеза ДГЭА, достигающего пика в 3-м десятилетии жизни . В последующие возрастные периоды происходит постепенное снижение синтеза ДГЭА, и к возрасту 80 лет уровни ДГЭА составляют около 10—20% от определяемых в молодом возрасте в отличие от уровня циркулирующего кортизола, секреция которого остается относительно неизменной |49].
Концентрация ДГЭА-С в крови увеличивается только при заболеваниях надпочечников: опухолях, секретирующих андрогены, врожденной дисфункции коры надпочечников с дефицитом 21- гидроксилазы или 11-р-гидроксилазы, АКТГ-зави- симом гиперкортицизме .
Материалы и методы
Согласно рекомендациям кафедры акушерства и гинекологии Тюменской государственной медицинской академии при поддержке Управления здравоохранения Тюмени с 2002 г. всем беременным женщинам, имеющим отягощенный репродуктивный анамнез и угрозу прерывания беременности, выполняется исследование уровней ДГЭА-С и 17-ОНР для исключения гиперандрогении надпочечникового генеза. За период с 2002 по 2004 г. концентрация ДГЭА-С определена у 3869, а концентрация 17-ОНР — у 424 из 11 260 беременных. На наш взгляд, столь значительные материальные и интеллектуальные затраты на скрининг требуют клинического обоснования. У 72% обследованных беременных концентрация ДГЭА-С превышала рекомендованный лабораторный норматив.
Возможность диагностики неклассической формы ВДКН в период гестации с учетом существующих и разработанных в исследовании референтных уровней метаболитов стероидного синтеза рассматривалась при ретроспективном анализе течения беременности у 460 женщин, отобранных методом случайной выборки из группы обследованных на сывороточные маркеры гиперандрогении. Критерий исключения — наступление беременности вследствие экстракорпорального оплодотворения или стимуляции овуляции. Средний возраст женщин в группе составил 26,8 ± 4,6 года. Большинство из них (89,6%) русские. При клиническом осмотре все беременные имели женский фенотип без признаков маскулинизации. Наиболее частыми ан- дрогензависимыми осложнениями гестации в исследуемой группе женщин были хроническая маточно-плацентарная недостаточность (ХМПН — 91,7%), угроза прерывания беременности (80,7%) и истмико-цервикальная недостаточность (ИЦН — 15,7%).
С целью определения РИ ДГЭА-С и 17-ОНР для периода гестации одномоментно обследовано 234 женщины в различные сроки беременности — от 5 до 36 нед. Исследование проводили методом случайной выборки, забор крови осуществляли согласно Хельсинкской декларации 1975 г. при условии получения информированного согласия. Критерии исключения: отягощенный репродуктивный анамнез, наличие угрозы прерывания беременности, клинические признаки гиперандрогении при объективном осмотре, прием гормональных препаратов, а также хроническая соматическая патология.
Гормональное обследование беременных основной группы проводили в лаборатории областного перинатального центра (главный врач — доктор мед. наук Е. В. Кашуба) с использованием анализатора фотометрического ИФА (Multiscan, Labsis- tems, Финляндия). РИ уровней ДГЭА-С и 17-ОНР у здоровых женщин во время беременности определяли на базе клинико-диагностической лаборатории многопрофильной клиники ТюмГМА (зав. Н. Ю. Южакова). Гормональные исследования проводили методом конкурентного твердофазного ИФА с использованием тест-систем Activ DHEA-S DSL — 103500 и 17-а-ОН Progesteron ELISA (DRG Diagnostics). РИ уровня ДГЭА-С, предложенный фирмой-производителем для беременных, составил 0,2—1,2 мкг/мл, РИ уровня 17-ОНР для III триместра беременности — 2,0—12,0 нг/мл.
Для статистической обработки материала применяли пакет программ Statistica (версия 6.0) и Microsoft Excel (версия 7). Сравнение независимых групп проводили, используя критерии Манна-Уитни, Краскела—Уоллиса, х2 с поправкой Пирсона. Для изучения зависимостей применяли корреляционный анализ с использованием коэффициента Спирмена (г). Прогностические факторы (предикторы) осложнений выявляли с помощью логистического регрессионного анализа с расчетом регрессионных коэффициентов, критерия х2- Критический уровень значимости при проверке гипотез для данного исследования принимали равным 0,05.
СПКЯ — что это такое?
Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) – диагноз, с которым сталкивается каждая пятая женщина репродуктивного возраста. Это означает, что каждая пятая женщина подпадает как минимум под 2 из 3 диагностических критерией:
Фенотипы СПКЯ
Выделяют 4 фенотипа в зависимости от комбинаций симптомов:
Почти в половине случаев у пациенток с СПКЯ наблюдаются «классический фенотип», сочетающий в себе все клинические, лабораторные и ультрасонографические признаки СПКЯ. Если смотреть в целом, поликистозная морфология яичников наблюдается у 82% среди всех пациенток с СПКЯ, овуляторная дисфункция – у 77%, андрогенемия – 87%, гирсутизм – у 75%. СПКЯ является ведущей причиной бесплодия в развитых странах.
Основные показатели репродуктивного потенциала у женщин с СПКЯ могут значительно различаться в зависимости от фенотипа, однако шанс забеременеть без вспомогательных технологий есть среди всех фенотипов. Грамотно подобранное лечение поможет увеличить шанс наступления беременности и избежать развития сопутствующих заболеваний.
Клинические признаки СПКЯ
Из-за присущего пациенткам с СПКЯ гормонального сбоя самыми очевидными клиническими признаками служат:
- продолжительность цикла менее 21 дня или более 35 дней;
- менструальные кровотечения продолжительностью менее 2 дней или более 7;
- боль в нижней части живота;
- сальность кожи и волос;
- жесткие темные волосы на теле вместо пушковых, на голове — наоборот;
- отложение жира преимущественно в области живота и талии;
- перепады настроения, проблемы со сном и ночные апноэ, расстройства пищевого поведения;
- повышенное артериальное давление;
- ненаступление беременности более полугода.
Причины развития СПКЯ
СПКЯ тесно коррелирует с нарушением углеводного и липидного обмена. При высоком уровне инсулина в крови и/или сниженном преобразовании холестерина в прогестерон стимулируется избыточный синтез андрогенов в яичниках. Степень выраженности клинических проявлений СПКЯ зависит от генов, отвечающих за контроль метаболических процессов обмена глюкозы, синтез стероидных гормонов и восприимчивость тканей к андрогенам. Современные исследования как зарубежных, так и российских ученых, рассматривают инсулинорезистентность и дислипидемию в качестве главных факторов развития СПКЯ.
Осложнения
С возрастом, если не лечить СПКЯ и вызвавшие его причины, у пациенток могут развиться тяжелые сопутствующие заболевания – сахарный диабет, сердечно-сосудистые заболевания, неалкогольный жировой гепатоз, остеопороз, не говоря уже о дальнейших последствиях самого СПКЯ — эндометриальной гиперплазии и раке тела матки.
Заключение
На сегодняшний день известно, что ДГЭА и ДГЭА-С являются андрогенами, синтезируемыми в сетчатой зоне коры надпочечников, половых железах и ЦНС. Процессы синтеза этих стероидов в надпочечниках регулируются АКТГ, хотя проведенные исследования свидетельствуют о том, что АКТГ не единственный регулятор их продукции. ДГЭА и ДГЭА-С имеют следующие особенности секреции: после рождения увеличение биосинтеза ДГЭА отмечается с началом адренархе и достигает пика в 3-м десятилетии жизни, постепенно снижаясь по мере старения. ДГЭА-С секретируется без циркадного ритма, в то время как ДГЭА, как и кортизол, имеет циркадный ритм секреции с максимальным уровнем в утренние часы. В многочисленных исследованиях на животных показано влияние ДГЭА на функции ЦНС, сердечно-сосудистую и иммунную системы, антиканцерогенный эффект, снижение массы тела, изменения минеральной плотности костной ткани и т. д. Заместительная терапия ДГЭА в дозе 50—100 мг у пожилых людей, приводящая к повышению уровней ДГЭА- С до характерных для лиц молодого возраста, способствовала увеличению минеральной плотности кости, улучшению половой функции и общего самочувствия. Многие из этих эффектов были более .выражены у женщин, что свидетельствует о том, что ДГЭА является предшественником биосинтеза андрогенов и эстрогенов. При исследовании заместительной терапии ДГЭА у больных с надпочечниковой недостаточностью были выявлены тенденции к улучшению качества жизни пациентов. Данные о положительном влиянии экзогенно вводимого ДГЭА на коронарные артерии и снижение массы тела при ожирении противоречивы.
